Axe 3

Glyco-reconnaissance

 

    Le rôle biologique des glycanes, notamment en santé, est assuré par un ensemble très variés de protéines (GBP : « glycan binding proteins ») qui décodent l’information structurale contenue dans les glycanes à travers leur reconnaissance plus ou moins spécifique. Ce « glycocode » est encore aujourd’hui très mal compris, ceci en raison notamment d’une connaissance incomplète du répertoire de GBPs et du manque de bibliothèques de glycanes pour décrypter leur propriété de reconnaissance.

    Un premier objectif de cet axe est de développer de nouvelles protéines de reconnaissance pour l’analyse et la détection des glycanes in vitro et in vivo, avec notamment des applications dans les approches développées dans l’axe 1 (Biogénèse et structuration des polysaccharides biosourcés).

  • Une première approche est d’enrichir la panoplie des GBPs en exploitant les ressources génomiques des bactéries marines, micro-et macroalgues, pour isoler et caractériser biochimiquement et structuralement de nouveaux domaines de fixation de glycanes. (Equipe Glycobiologie marine, Roscoff)
  • Une deuxième approche est d’étendre le potentiel de reconnaissance de ces GBPs par ingénierie moléculaire afin de moduler leur spécificité et leur affinité (notamment par multimérisation). (collaboration Glycobiologie marine, Roscoff et UFIP, Nantes).
  • L’ingénierie de la reconnaissance des glycanes est rendue difficile par la relative faiblesse de l’affinité des GBPs (Kd 10-3 – 10-6) pour les sucres simples. Une troisième approche est d’augmenter l’affinité protéine/glycane par l’introduction d’acides aminés non naturels (ex : dérivés d’acide boronique) dans le site de reconnaissance des GBPs par de nouveaux outils de « click chemistry ». Une autre alternative est de synthétiser de nouvelles cages supramoléculaires dédiées à la reconnaissance sélective de sucres, en milieu organique et à terme en milieu aqueux, sur la base des travaux menés récemment par le CEISAM. (collaboration UFIP et CEISAM, Nantes).

Le deuxième objectif de cet axe est d’utiliser des approches associant la chimie et l’analyse structurale des GBPs pour synthétiser des oligosaccharides modifiés et/ou multiprésentés très spécifiques afin de décrypter le glycocode de ces protéines.

  • Une première approche est de cibler les galectines dans le but de comprendre le rôle biologique des différentes galectines impliquées notamment dans les phénomènes
    inflammatoires (UFIP, Nantes).
  • Une stratégie alternative originale au concept « clef serrure » est développée pour le design d’inhibiteurs de glycosidases et de glycosyl-transferases. Ces enzymes seront ciblées de façon spécifique par des ligands multivalents contenant plusieurs inhibiteurs sur une même charpente chimique (CEISAM, Nantes).

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